母校奠基於1952年成立之「台灣省南部醫事人員訓練預備班」，1953年改制為「臺灣省立臺南高級護理職業學校」設護理科，南護校友會則創立於1963年，由本校高職時期第三屆董惠美校友擔任第一任南護校校友會理事長，至1998年卸任。任期內設立了校友會獎學金幫助母校清寒學生，也努力募款鼓勵校友捐贈各項設備回饋母校。1998年至2009年由第十一屆郭春花校友接任理事長，歷經母校於2000年改制為護理專科學校，2009年至2011年則交棒給第三十屆涂秀妮理事長，2011年至2013年由第三十五屆黃秋綿校友接任，至2013年又由董惠美校友接任理事長。
校友會成立五十多年來雖均維持正常組織運作，理監事們協助各任理事長致力推動會務，以協助母校校務發展，服務各界校友，並妥善擔任母校與校友間之溝通管道與橋樑，但因規模較小且人力限制的困難，一直未進行內政部之立案申請程序，為落實組織運作機制及強化社團經營本質，故於2015年由第二十九屆校友周錦桂發起成立籌備會，並協同其他校友共同完成籌備立案程序，並於同年09月23日正式立案為全國性社團「中華民國國立臺南護理專科學校校友會」，並經由校友會會員大會投票選舉，選出第一屆理監事，於2015年06月14日由第二十九屆蔡秀美校友擔任立案後的第一屆理事長，並連選連任第二屆的理事長，於2021年08月21日改選由第十一屆黃秀麗校友擔任第三屆理事長迄今。
本會期秉持母校校訓精神，繼續致力推動各項會務，在穩定中求發展，將校友會的規模慢慢壯大起來，尤其是在護理科以外的另外兩個科逐漸增加畢業校友的人數後，能致力加入新血會員，連結母校與校友間之情感，聯繫各界校友的心，發揮校友團結合作，相互扶助守護母校的一貫精神，並成為母校在未來校務發展上的堅強後盾。